Stress maternel induit par le stress du réticulum endoplasmique et altération de la sécrétion d'insuline des îlots pancréatiques via la régulation à la hausse des récepteurs des glucocorticoïdes chez la progéniture de rat mâle adulte

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 12552 (2022) Citer cet article

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L'exposition au stress périnatal (prénatal et/ou postnatal) est considérée comme un facteur de risque de troubles métaboliques plus tard dans la vie. En conséquence, cette étude visait à étudier les effets du stress périnatal sur l'induction du stress du réticulum endoplasmique pancréatique (RE), l'altération de la sécrétion d'insuline et les changements d'expression de WFS1 (wolframin ER transmembrane Glycoprotein, qui est impliqué dans l'homéostasie du RE et la sécrétion d'insuline), chez la progéniture de rat. Selon la période d'exposition des mères à un stress variable, leur progéniture mâle a été divisée en contrôle (CTRL); pré-grossesse, grossesse, stress de lactation (PPPLS); stress pré-grossesse (SPP); stress de la grossesse (PS); stress de lactation (LS); pré-grossesse, stress de grossesse (PPPS); grossesse, stress de lactation (PLS); groupes pré-grossesse, stress de lactation (PPLS). Les pancréas de la progéniture ont été prélevés pour l'extraction du RE et l'évaluation des biomarqueurs de stress du RE, de la méthylation de l'ADN du gène WFS1 et de la sécrétion d'insuline des îlots isolés. La tolérance au glucose a également été testée. Dans les groupes stressés, le stress maternel a augmenté de manière significative les taux plasmatiques de corticostérone. Dans les groupes PPS, PS et PPPS, le stress maternel a augmenté les niveaux de protéines Bip (Hsp70 ; membre 4 de la famille A des protéines de choc thermique), Chop (Ddit3 ; transcrit inductible par dommages à l'ADN3) et WFS1 dans le RE extrait du pancréas. De plus, la sécrétion et le contenu d'insuline des îlots ainsi que la tolérance au glucose étaient altérés dans ces groupes. Dans les groupes PPS, PS, LS et PPPS, l'expression du récepteur pancréatique des glucocorticoïdes (GR) a augmenté. Le stress maternel n'a pas affecté la méthylation de l'ADN pancréatique WFS1. Ainsi, le stress maternel, pendant la période prénatale, a altéré la sécrétion d'insuline des îlots et l'homéostasie du glucose chez la progéniture mâle adulte, peut-être par l'induction du stress du RE et de l'expression du GR dans le pancréas, à cet égard, le rôle de l'altération de la protéine WFS1 dans le RE pancréatique devrait également être considérée.

L'altération de la sécrétion d'insuline des îlots de Langerhans est l'une des causes majeures des troubles métaboliques associés au métabolisme du glucose comme le diabète, qui pourraient être causés par plusieurs facteurs environnementaux dont le stress1. On pensait que la prévalence des troubles métaboliques était principalement affectée par des facteurs génétiques ; cependant, la génétique ne peut pas expliquer toutes les causes des troubles métaboliques, c'est pourquoi des recherches récentes se sont concentrées sur le mode de vie en tant que facteur majeur de l'incidence des maladies métaboliques2. Le stress maternel/stress périnatal est considéré comme un facteur de risque en termes de conséquences transgénérationnelles. Il fait référence à l'exposition maternelle à des conditions stressantes telles que la détresse psychologique et physique (par exemple, la dépression, l'anxiété, les régimes riches en glucides et/ou en graisses) pendant la préconception, la grossesse et également les périodes de lactation, qui peuvent affecter la programmation des organes en développement de la progéniture, et peut entraîner des résultats négatifs, tels que des dysfonctionnements cardiovasculaires et le diabète plus tard dans la vie3,4. Les mécanismes critiques proposés pour expliquer ces associations sont mal compris. Les changements épigénétiques dans divers systèmes corporels, induits par des niveaux élevés de glucocorticoïdes, ont été suggérés comme un mécanisme potentiel reliant les expériences indésirables pendant la période périnatale et la santé altérée de la progéniture plus tard dans la vie5. De nombreuses études humaines et animales ont vérifié que l'exposition périnatale à des niveaux élevés de glucocorticoïdes peut, directement et indirectement, modifier les niveaux d'expression de gènes «régulateurs épigénétiques» tels que l'ADN méthyltransférase 1 (Dnmt1) chez la progéniture, par le biais d'acides gras libres, de cytokines inflammatoires, le stress oxydatif et l'hyperglycémie6. L'altération de la programmation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) de la progéniture (et donc des taux de glucocorticoïdes circulants) peut entraîner une augmentation de la réactivité de l'HPA au stress à l'âge adulte7.

Des études récentes ont démontré que la méthylation de l'ADN était sensible à l'exposition précoce au stress environnemental. Pour preuve, la progéniture adulte ayant des antécédents de maltraitance et de négligence envers les enfants a montré de l'anxiété et un dysfonctionnement de l'axe HPA à l'âge adulte et cette progéniture présentait une expression hyper-méthylée et réduite des récepteurs des glucocorticoïdes hippocampiques (GR)8. En revanche, des soins maternels postnatals précoces plus élevés, tels que les comportements d'allaitement à lécher et à dos arqué (LG-ABN) envers les chiots, ont provoqué une hypo-méthylation et une expression accrue de GR dans l'hippocampe et réduit les réponses au stress9. De plus, Nyirenda et al. ont indiqué que l'exposition à des glucocorticoïdes excessifs pendant la grossesse et l'allaitement avait des effets durables sur la programmation des voies de signalisation métaboliques qui se manifestaient par une hyperglycémie, une intolérance au glucose et une résistance à l'insuline chez les animaux adultes10. D'autre part, il a récemment été montré que le stress du réticulum endoplasmique (RE) est un mécanisme central impliqué dans l'apparition de maladies liées à des troubles métaboliques. L'homéostasie du réticulum endoplasmique (RE) est cruciale pour le bon fonctionnement des cellules, et un système de sauvegarde appelé réponse protéique dépliée (UPR) est activé suite à une altération de l'homéostasie du RE. Cet UPR vise à atténuer les effets néfastes du stress ER en activant trois voies de signalisation : IRE1, PERK et ATF6, qui sont appelés capteurs UPR11,12.

Une étude a démontré que des facteurs environnementaux et génétiques étaient à l'origine de l'induction du stress du RE, en particulier dans les cellules β, ce qui peut entraîner la réduction de la synthèse et de la sécrétion d'insuline13. De plus, Linssen et al. ont rapporté que le traitement à la prednisolone pouvait induire l'activation médiée par GR des voies IRE1-XBP1 qui entraînait la suppression de la biosynthèse et de la sécrétion d'insuline dans les cellules INS-1E sécrétant de l'insuline14. D'autres études ont également montré qu'une faible dose de corticostérone pouvait induire un stress ER et élever les marqueurs de stress ER (Bip, Chop) via le GR dans les macrophages15 et le pancréas16 de souris C57BL/6 J. De plus, il a révélé que WFS1 jouait un rôle important dans la biosynthèse et la sécrétion d'insuline ainsi que dans le maintien de l'homéostasie du RE dans les cellules β pancréatiques17. WFS1 est une protéine trans-membranaire située dans le RE et c'est un nouveau composant de la signalisation du stress du RE18,19,20. Dans des conditions de stress ER, l'expression du gène WFS1 a été élevée via la protéine de liaison X-box (XBP1) et atténue la réponse au stress ER dans les cellules β pancréatiques19. La perte de sa fonction a entraîné une altération de la réponse au stress du RE et de l'apoptose18,21. Un certain nombre d'études récentes ont rapporté que les mutations de cette protéine augmentaient le glucose plasmatique et réduisaient l'insuline plasmatique22, altéraient la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose et la teneur en insuline des îlots de Langerhans21, diminuaient la masse des cellules bêta et augmentaient l'expression des marqueurs de stress ER23. Compte tenu des effets de l'exposition au stress et de l'élévation de la corticostérone qui en résulte sur l'induction du stress du RE, et du rôle important de la protéine WFS1 dans la modulation de la voie UPR et de la biosynthèse et de la sécrétion d'insuline des cellules β, cette étude a été proposée pour tester l'hypothèse selon laquelle l'exposition à le stress pendant les périodes de pré-grossesse, de grossesse et de lactation affecterait la programmation des systèmes impliqués dans l'homéostasie du glucose chez la progéniture de rats mâles adultes par des niveaux élevés de corticostérone, l'induction d'un stress pancréatique du RE et/ou des modifications de l'expression du gène pancréatique WFS1 et de la méthylation de l'ADN.

L'ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles a montré que pendant la période précédant la grossesse, après la première et la dernière exposition au stress, les stress variables maternels augmentaient significativement les taux plasmatiques de corticostérone dans les groupes PPPLS, PPS, PPPS et PPLS par rapport au groupe CTRL (P < 0,001). Pendant la période de grossesse, après la première exposition au stress, les niveaux de corticostérone plasmatique maternelle dans les groupes PPPLS, PS, PPPS, PLS et PPLS ont montré des élévations marquées (P < 0,001) et aussi, après la dernière exposition au stress, dans les PPPLS, PS, et groupes PLS (P <0, 001) par rapport au groupe CTRL (Fig. 1A).

Effet du stress périnatal sur les niveaux de corticostérone de la progéniture maternelle (A) et mâle (B). Chaque colonne représente la moyenne ± SEM (6 rats/groupe, 6 portées/groupe). Les données ont été analysées à l'aide d'une ANOVA à mesures répétées à deux voies suivie du test post hoc de Tukey. L'analyse a été effectuée dans chaque catégorie distincte; **P < 0,01, ***P < 0,001 versus groupe CTRL ; ###P < 0,001 versus groupe PPS ; φφφP < 0,001 versus groupe PPPS ; ɛɛɛP < 0,001 versus groupe PLS ; δδδP < 0,001 versus groupe PPLS. CTRL non stress, PPPLS pré-grossesse, grossesse, stress de lactation, PPS stress pré-grossesse, PS stress de grossesse, LS stress de lactation, PPPS pré-grossesse, stress de grossesse, PLS grossesse, stress de lactation, PPLS pré-grossesse, stress de lactation.

L'ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles a montré qu'au PND-1, il y avait une augmentation significative des taux plasmatiques de corticostérone de la progéniture dans les groupes LS (P <0,001) et PPLS (P <0,01) par rapport au groupe CTRL, cependant ; aucun changement n'a été observé dans les taux de corticostérone plasmatique de la progéniture des autres groupes d'étude par rapport au groupe CTRL. À PND-21, les taux plasmatiques de corticostérone de la progéniture ont montré une élévation significative dans les groupes PPPLS, PS, LS et PPLS par rapport au groupe CTRL (P < 0,001). De plus, à PND-64, les niveaux de corticostérone plasmatique de la progéniture dans les groupes PPPLS, PS, LS, PPPS, PPLS (P <0, 001) et PLS (P <0, 01) ont affiché une augmentation significative par rapport au groupe CTRL (Fig. 1B).

Les niveaux de glucose plasmatique ont montré une diminution significative dans les groupes PPPLS (P < 0,05), PPS et PPLS (P < 0,01) PS (P < 0,001) par rapport au groupe CTRL dans des conditions de jeûne (0 min). Après la charge de glucose, les taux plasmatiques de glucose ont augmenté au temps 30, et ces taux dans le groupe PS étaient significativement plus élevés que ceux du groupe CTRL (P < 0,001), puis les valeurs ont commencé à baisser dans tous les groupes d'étude ; cependant, les taux de glucose plasmatique à 60 min étaient significativement plus élevés dans les groupes PPPLS, PS (P <0, 001) et PPPS (P <0, 05) que ceux du groupe CTRL (Fig. 2A). L'aire sous la courbe (AUC) des niveaux de glucose plasmatique dans le groupe PS a montré que les niveaux de glucose plasmatique ont augmenté de manière significative par rapport au groupe CTRL. Ces données indiquent que la clairance du glucose dans le groupe PS était significativement plus faible que dans le groupe CTRL (P < 0,001, Fig. 2B).

Effet du stress périnatal sur le taux plasmatique de glucose (A) et l'ASC (B), le taux plasmatique d'insuline (C) et l'ASC (D) pendant l'OGTT chez les jeunes adultes mâles. Chaque point et chaque colonne représentent la moyenne ± SEM (n = 6 rats/groupe, 6 portées/groupe) ; Les données ont été analysées à l'aide d'une ANOVA à mesures répétées à deux voies suivie du test post hoc de Tukey ; *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 versus groupe CTRL ; $$P < 0,01 par rapport au groupe PS ; οοP < 0,01, οοοP < 0,001 versus groupe LS ; φφP < 0,01 versus groupe PPPS ; ɛɛɛP < 0,001 versus groupe PLS. CTRL non stress, PPPLS pré-grossesse, grossesse, stress de lactation, PPS stress pré-grossesse, PS stress de grossesse, LS stress de lactation, PPPS pré-grossesse, stress de grossesse, PLS grossesse, stress de lactation, PPLS pré-grossesse, stress de lactation.

Les taux plasmatiques d'insuline ont augmenté de manière significative dans les groupes PPPLS, PLS (P < 0,001) et PPLS (P < 0,01) par rapport au groupe CTRL à jeun (0 min). Les valeurs ont augmenté et ont atteint un pic après 30 min de charge de glucose et se sont approchées de celles du temps zéro en 120 min. Les taux plasmatiques d'insuline à min 30 dans tous les groupes de stress, à l'exception des groupes PS et PPS, étaient supérieurs à ceux du groupe CTRL (P < 0,001 à P < 0,01). Ce paramètre à min 60 dans les groupes PPPLS, PLS (P < 0,001) et PPLS (P < 0,01) était supérieur à celui du groupe CTRL. Les niveaux d'insuline plasmatique à min 120 dans tous les groupes de stress ont affiché une augmentation marquée par rapport au groupe CTRL (P <0, 001 à P <0, 05, Fig. 2C). L'aire sous la courbe (AUC) des taux plasmatiques d'insuline dans les groupes PPPLS, PLS et PPLS a montré que les taux plasmatiques d'insuline augmentaient significativement par rapport au groupe CTRL. Ces résultats suggèrent que ces groupes pourraient être plus efficaces pour éliminer la charge de glucose (P < 0,001, Fig. 2D).

Comme le montre la figure 3A, l'indice HOMA-IR était nettement élevé dans les groupes PPPLS et PLS par rapport au groupe CTRL (P <0, 001). Cependant, il n'y avait pas de différences significatives par rapport à cet indice dans les autres groupes de stress par rapport au groupe CTRL ; L'indice HOMA-IR dans le groupe PPPLS a augmenté de manière significative par rapport aux groupes PPPS (P < 0,05). De plus, cet indice dans le groupe PLS était significativement élevé par rapport au groupe PS (P <0, 01, Fig. 3A).

Effet du stress périnatal sur HOMA-IR (A) et l'indice de Matsuda (B) chez les jeunes adultes mâles. Chaque colonne représente la moyenne ± SEM (6 rats/groupe, 6 portées/groupe); Les données ont été analysées à l'aide d'une ANOVA à un facteur suivie du test post hoc de Tukey ; **P < 0,01, ***P < 0,001 versus groupe CTRL ; ++P < 0,01, +++P < 0,001 versus groupe PPPLS ; $$P < 0,01 par rapport au groupe PS ; φP < 0,05 versus groupe PPPS ; ɛP < 0,05 versus groupe PLS ; δP < 0,05 versus groupe PPLS. CTRL non stress, PPPLS pré-grossesse, grossesse, stress de lactation, PPS stress pré-grossesse, PS stress de grossesse, LS stress de lactation, PPPS pré-grossesse, stress de grossesse, PLS grossesse, stress de lactation, PPLS pré-grossesse, stress de lactation.

Une diminution significative de l'indice de Matsuda a été observée dans tous les groupes de stress par rapport au groupe CTRL (P < 0,001 à P < 0,01). De plus, il y avait une réduction significative de cet indice dans le groupe PPPLS par rapport aux groupes PPPS et LS (P < 0,001 à P < 0,01). D'autre part, l'indice de Matsuda dans les groupes PPS, PS et LS était significativement plus élevé que celui des groupes PPL et PLS (P <0, 05, Fig. 3B).

Dans tous les groupes d'étude, la sécrétion d'insuline des îlots isolés en présence de 16,7 mM de glucose était supérieure à la concentration de glucose de 5,6 mM. La sécrétion basale d'insuline après incubation dans du glucose 5,6 mM dans les groupes PPPLS, PLS et PPLS était significativement plus élevée que celle du groupe CTRL (P < 0,001 à P < 0,01). De plus, la sécrétion d'insuline dans le groupe PPPLS en présence d'une concentration de glucose de 5, 6 mM était supérieure à celle des groupes LS et PPPS (P <0, 001). Les réponses à 5, 6 mM de glucose dans les groupes PLS et PPLS étaient également significativement plus élevées que celles des groupes PS et PPS respectivement (P <0, 01, Fig. 4A).

Effet du stress périnatal sur la sécrétion d'insuline (A, B) et la teneur en insuline (C, D) des îlots isolés en réponse à des concentrations de glucose de 5, 6 mM et 16, 7 mM chez la jeune progéniture mâle adulte. Chaque colonne représente la moyenne ± SEM (4 rats/groupe, 4 portées/groupe). Les données ont été analysées à l'aide d'une ANOVA à un facteur suivie du test post hoc de Tukey ; **P < 0,01, ***P < 0,001 versus groupe CTRL ; ##P < 0,01 versus groupe PPS ; $$P < 0,01, $$$P < 0,001 par rapport au groupe PS ; οοP < 0,01, οοοP < 0,001 versus groupe LS ; φφφP < 0,001 versus groupe PPPS. CTRL non stress, PPPLS pré-grossesse, grossesse, stress de lactation, PPS stress pré-grossesse, PS stress de grossesse, LS stress de lactation, PPPS pré-grossesse, stress de grossesse, PLS grossesse, stress de lactation, PPLS pré-grossesse, stress de lactation.

Lorsque les îlots ont été stimulés avec une concentration de glucose de 16, 7 mM, une augmentation significative de la sécrétion d'insuline a été observée dans les groupes PPPLS, PLS et PPLS par rapport au groupe CTRL (P <0, 001 à P <0, 01). Il y avait une augmentation significative de la sécrétion d'insuline dans le groupe PPPLS en présence d'une concentration de glucose de 16, 7 mM par rapport aux groupes LS et PPPS (P <0, 001). De plus, la sécrétion d'insuline en présence d'une concentration de glucose de 16, 7 mM dans le groupe PLS était significativement plus élevée que celle des groupes PS et LS ( P <0, 001, Fig. 4B).

La teneur en insuline des îlots isolés en réponse à une concentration de glucose de 5, 6 mM a montré des augmentations significatives dans les groupes PPPLS, PLS et PPLS par rapport au groupe CTRL (P < 0, 001 à P < 0, 01). L'élévation significative de la teneur en insuline des îlots dans le groupe PPPLS en présence d'une concentration de glucose de 5, 6 mM a été observée par rapport aux groupes PPPS et LS (P <0, 001 à P <0, 01). De plus, il y avait une augmentation significative de la teneur en insuline des îlots dans le groupe PLS en présence d'une concentration de glucose de 5, 6 mM par rapport au groupe PS (P <0, 001, Fig. 4C).

De plus, après stimulation avec 16,7 mM de glucose, il y avait une augmentation significative de la teneur en insuline des îlots isolés dans les groupes PPPLS, PLS et PPLS par rapport au groupe CTRL (P < 0,001 à P < 0,01). Cependant, ce paramètre en présence d'une concentration de glucose de 16, 7 mM dans le groupe PPPLS était significativement plus élevé que ceux des groupes LS ( P <0, 01, Fig. 4D).

L'analyse statistique a révélé que l'expression de l'ARNm de Bip augmentait dans le tissu pancréatique des groupes PPPLS, LS et PPLS, PPS, PLS, PS et PPPS par rapport au groupe CTRL (P < 0,001 à P < 0,05). Les niveaux d'expression de l'ARNm de Bip dans les groupes PPPS étaient significativement plus élevés que ceux du groupe PPPLS (P < 0,01) ; cependant, l'expression de l'ARNm de Bip dans le groupe PLS a été réduite par rapport au groupe PS (P <0, 05, Fig. 5A).

Effet du stress périnatal sur l'expression de l'ARNm de Bip (A), Chop (B) et WFS1 (C) dans les tissus pancréatiques et les niveaux d'ER extraits pancréatiques de Bip (D, E), Chop (D, F) et WFS1 (D, G) protéines chez les jeunes mâles adultes. Les chiffres représentatifs pour la RT-PCR sont indiqués le changement de pli (3 rats/groupe, 3 portées/groupe) et les bandes représentatives sont indiquées les valeurs densitométriques respectives (8 rats/groupe, 8 portées/groupe). Vingt μg de protéines ont été séparées sur SDS-PAGE, western blot, sondées avec un anticorps anti-Bip, un anticorps anti-Chop et un anticorps anti-WFS1 et sondées à nouveau avec un anticorps anti-Calnexin (D). Les densités des bandes de protéines sont mesurées et la rapport est calculé (E–G). Chaque colonne représente la moyenne ± SEM. Les données ont été analysées à l'aide d'une ANOVA à un facteur suivie du test post hoc de Tukey ; *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 versus groupe CTRL ; +P < 0,05, ++P < 0,01, +++P < 0,001 versus groupe PPPLS ; ɛP < 0,05, ɛɛP < 0,01 versus groupe PLS ; δP < 0,05, δδP < 0,01 versus groupe PPLS. CTRL non stress, PPPLS pré-grossesse, grossesse, stress de lactation, PPS stress pré-grossesse, PS stress de grossesse, LS stress de lactation, PPPS pré-grossesse, stress de grossesse, PLS grossesse, stress de lactation, PPLS pré-grossesse, stress de lactation.

Dans l'ER extrait du pancréas, le niveau de protéine Bip dans tous les groupes de stress, à l'exception de PPPLS, était significativement plus élevé que celui du groupe CTRL (P < 0, 001 à P < 0, 05). De plus, ce paramètre dans les groupes PPPS était significativement plus élevé que celui du groupe PPPLS (P < 0,001). Il y avait des différences significatives entre les niveaux de protéine Bip dans les ER pancréatiques des groupes PPS et PS par rapport à ceux des groupes PPLS et PLS respectivement (P <0, 01 à P <0, 05, Fig. 5D, E).

Selon l'analyse ANOVA, les niveaux d'expression de l'ARNm de Chop pancréatique dans tous les groupes de stress, à l'exception des groupes PPPLS et PPLS, étaient significativement élevés par rapport au groupe CTRL (P <0, 001 à P <0, 05). De plus, les niveaux d'expression de l'ARNm de Chop dans les groupes PPPS étaient significativement plus élevés que ceux du groupe PPPLS (P <0, 001). Ce paramètre dans le groupe PS a augmenté par rapport au groupe PLS (P < 0,05, Fig. 5B).

Les niveaux de protéines de hachage dans le RE extrait du pancréas des groupes PPS, LS, PLS, PS et PPPS étaient significativement plus élevés que ceux de CTRL (P < 0,001 à P < 0,05) ; cependant, il n'y avait pas de différences significatives entre les niveaux de protéine pancréatique Chop des groupes PPPLS, PPLS et CTRL. Le niveau de protéine de hachage dans le pancréas du groupe PS a significativement augmenté par rapport à ceux des groupes PLS (P < 0,05). Ce paramètre dans le groupe PPPS est élevé par rapport à ceux des groupes PPPLS (P <0, 001, Fig. 5D, F).

L'analyse statistique a révélé que le niveau d'ARNm pancréatique de WFS1 dans tous les groupes de stress augmentait de manière significative par rapport au groupe CTRL (P < 0,001 à P < 0,05). L'expression de l'ARNm de WFS1 dans le pancréas des groupes PPPS était significativement plus élevée que celle du groupe PPPLS (P < 0,05). Ce paramètre dans le groupe PS était également élevé par rapport au groupe PLS (P < 0,01, Fig. 5C).

Dans l'ER extrait du pancréas, le niveau de protéine WFS1 dans tous les groupes de stress, à l'exception des groupes PPPLS et PPLS, était significativement plus élevé que celui du groupe CTRL (P < 0, 001 à P < 0, 05). Ce paramètre dans les groupes PPPS était significativement élevé par rapport au groupe PPPLS (P < 0,001). De plus, le niveau de protéine WFS1 dans le RE extrait du pancréas des groupes PPS et PS a augmenté de manière significative par rapport à ceux des groupes PPLS et PLS respectivement (P <0, 01, Fig. 5D, G).

L'expression de l'ARNm GR dans le tissu pancréatique des groupes PPS, PS, PPPS et LS était significativement élevée par rapport à celle du groupe CTRL (P < 0,001 à P < 0,05). Ce paramètre dans les groupes PPPS était significativement plus élevé que celui du groupe PPPLS (P < 0,001). L'expression de l'ARNm GR pancréatique dans les groupes PPS et PS a augmenté de manière significative par rapport aux groupes PPLS et PLS respectivement (P <0, 01 à P <0, 05, Fig. 6A).

Effet du stress périnatal sur les niveaux de protéines pancréatiques GR (A) (B, C) chez la jeune progéniture mâle adulte. Chaque colonne représente la moyenne ± SEM (3 rats/groupe, 3 portées/groupe). Les données ont été analysées à l'aide d'une ANOVA à un facteur suivie du test post hoc de Tukey ; *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 versus groupe CTRL ; +++P < 0,001 versus groupe PPPLS ; ɛɛP < 0,01 versus groupe PLS ; δP < 0,05, δδP < 0,01 versus groupe PPLS. CTRL non stress, PPPLS pré-grossesse, grossesse, stress de lactation, PPS stress pré-grossesse, PS stress de grossesse, LS stress de lactation, PPPS pré-grossesse, stress de grossesse, PLS grossesse, stress de lactation, PPLS pré-grossesse, stress de lactation.

L'analyse statistique a révélé que la protéine GR des groupes PPPS, PS, LS et PPS était significativement élevée par rapport au groupe CTRL (P < 0,001 à P < 0,05). Cette valeur dans les groupes PPPS était significativement plus élevée que celle du groupe PPPLS (P < 0,001). De plus, ce paramètre dans les groupes PPS a augmenté par rapport à celui du groupe PPLS (P <0, 01, Fig. 6B, C).

Comme le montre la Fig. 7A – C, il n'y a eu aucun changement significatif dans les niveaux de méthylation du gène WFS1 dans le pancréas de différents groupes.

Effet du stress périnatal sur la méthylation de l'ADN du gène WFS1 dans le tissu pancréatique. Présentation schématique de la zone promotrice du gène WFS1 englobant l'île CpG étudiée (A). Électrophorèse sur gel d'agarose démontrant l'état de méthylation du promoteur WFS1 dans le tissu pancréatique par PCR spécifique à la méthylation (MSP). Les ensembles d'amorces utilisés pour l'amplification sont désignés comme non méthylés (U) et méthylés (M) (B). Chaque colonne représente la moyenne ± SEM (3 rats/groupe, 3 portées/groupe). CTRL non stress, PPPLS pré-grossesse, grossesse, stress de lactation, PPS stress pré-grossesse, PS stress de grossesse, LS stress de lactation, PPPS pré-grossesse, stress de grossesse, PLS grossesse, stress de lactation, PPLS pré-grossesse, stress de lactation.

La présente étude a évalué l'hypothèse selon laquelle l'exposition à un niveau élevé de corticostérone induite par le stress périnatal pourrait affecter la programmation des systèmes métaboliques chez la progéniture. Les résultats de cette enquête ont démontré que la progéniture exposée au stress prénatal et postnatal (dans les groupes PPPLS, PLS, PPLS et LS) a montré une augmentation marginale de l'ARNm du tissu pancréatique et des niveaux de protéines ER extraites du pancréas de Bip, Chop et WFS1. Alors qu'ils ont montré une augmentation marquée de la sécrétion et de la teneur en insuline des îlots isolés. D'autre part, malgré la forte augmentation de l'ARNm du tissu pancréatique et des niveaux de protéines ER extraites du pancréas de Bip, Chop et WFS1, il n'y a pas eu de changements significatifs dans la sécrétion d'insuline et le contenu des îlots isolés chez la progéniture qui n'a été exposée qu'au stress prénatal (en groupes PPS, PS et PPPS). De plus, l'exposition au stress prénatal ou postnatal (c'est-à-dire dans les groupes PPS, PS, LS et PPPS) a augmenté l'expression de l'ARNm et les niveaux de protéines de GR dans le tissu pancréatique. Fait intéressant, nous avons démontré pour la première fois que la méthylation de l'ADN du gène WFS1 ne changeait pas chez les descendants de rats adultes des groupes stressés. De plus, le stress maternel altérait la tolérance au glucose et augmentait significativement les taux plasmatiques basaux de corticostérone et d'insuline ainsi que l'indice HOMA-IR, cependant, diminuait l'ISI Matsuda (Fig. 8).

Résumé de la conclusion.

Dans la présente étude, les taux plasmatiques de base de corticostérone aux premier et dernier jours d'exposition à un stress variable tout au long des périodes périnatales ont augmenté de manière significative chez les mères des groupes stressés ; par conséquent, nous avons pu examiner l'effet de chaque période de stress seul ou en combinaison sur le métabolisme du glucose de la progéniture. Semblable à nos résultats, la multiplicité des facteurs de stress utilisés dans cette étude n'a pas entraîné d'adaptation de la réponse à la corticostérone chez les mères exposées à plusieurs reprises au stress24 ; cependant, certaines études ont rapporté une réduction du taux plasmatique de corticostérone suite à un stress maternel chez les mères25. On considère que les différents taux plasmatiques de corticostérone pourraient être liés à l'alternance de la sensibilité de l'axe HPA induite par l'exposition à des stress répétés. Chez les descendants des groupes stressés, à l'exception des groupes LS et PPLS, le taux plasmatique de corticostérone au PND1 n'a pas changé ; cependant, il a augmenté à PND21 par rapport à la progéniture témoin. En revanche, des études ont démontré qu'une exposition pendant 24 h à un stress sonore du 10e au 18e jour de gestation entraînait une réduction non significative du niveau basal de corticostérone chez les souris C57Bl/6 sous PND126. Brumelte et al. ont rapporté que l'injection de corticostérone exogène pendant la grossesse (10e-20e jours de gestation) et après l'accouchement (2e-21e jours) augmentait les taux sériques de corticostérone à PND1, mais n'affectait pas ses taux à PND21 chez la progéniture de rats27. Ces différences entre les études peuvent être dues à plusieurs mécanismes possibles. À cet égard, les chercheurs ont montré que l'accès du fœtus à la corticostérone maternelle est faible en raison de l'action de l'enzyme placentaire 11β-HSD2, qui transforme la corticostérone maternelle en cortisone inactive mais cette barrière peut être encore plus fragilisée par le stress maternel27. Les taux plasmatiques maternels de globuline liant la corticostérone (CBG) peuvent également jouer un rôle dans la régulation des taux plasmatiques de corticostérone disponibles pour le fœtus, et le stress prénatal peut diminuer les taux maternels de CBG28. Une étude antérieure a indiqué que la CRH maternelle libérée par l'hypothalamus pendant le stress pouvait être transférée à travers le placenta et activer l'axe HPA chez la progéniture du rat29. D'autre part, l'augmentation des taux de catécholamines maternelles pourrait entraîner une vasoconstriction induite par l'hypoxie des vaisseaux placentaires30, qui à son tour active l'axe HPA fœtal. Selon les études mentionnées ci-dessus, l'exposition au stress périnatal pourrait augmenter le transfert des corticostéroïdes maternels directement ou indirectement à travers le placenta vers le fœtus. Par conséquent, il est possible que la progéniture ait été adaptée au stress, ce qui pourrait expliquer les taux plasmatiques inchangés de corticostérone à PND1. L'augmentation du taux sérique de corticostérone à PND21 pourrait, au moins en partie, être due à un transfert direct de la corticostérone maternelle à la progéniture via le lait. Les niveaux de base de corticostérone chez la progéniture adulte des groupes de stress, à l'exception du groupe PPS, étaient plus élevés que ceux des témoins. À cet égard, des études animales ont indiqué que l'exposition au stress sonore prénatal associé à des facteurs de stress physiques les jours 12 à 16 de la gestation chez les souris C57BL / 6 provoquait l'élévation de la fonction de l'axe HPA chez la progéniture31. Plusieurs études animales ont montré que l'induction d'un stress prénatal chez la progéniture par l'exposition maternelle à un stress chronique imprévisible (CUMS) pendant la grossesse24 et l'injection de corticostérone aux mères surrénalectomisées pendant la période prénatale32 pourraient augmenter l'activité de l'axe HPA et les taux plasmatiques de corticostérone chez la progéniture de rat . De plus, une étude plus récente a indiqué que l'exposition des mères au stress chronique de la défaite sociale (CSDS) avant la grossesse (facteurs de stress préconceptionnels) pendant 3 semaines activait l'axe HPA et augmentait les niveaux basaux de corticostérone chez leur progéniture adulte33. Ensemble, ces résultats suggèrent que l'exposition à une corticostérone maternelle élevée pendant la période périnatale affecte probablement la programmation de l'axe HPA chez la progéniture qui dépend du type de stresseur, de l'intensité du stress, du temps et/ou de la durée de l'exposition au stress ainsi que de l'âge de progéniture à l'étude.

Nos résultats ont démontré que la progéniture maternelle exposée au stress présentait une augmentation des taux d'insuline plasmatique et de la résistance à l'insuline (indice HOMA-IR), ainsi qu'une diminution des taux plasmatiques de glucose et de la sensibilité à l'insuline (indice de Matsuda) à l'âge adulte. Des études ont rapporté que l'exposition à un stress psychologique pendant la grossesse chez l'homme34 et un stress chronique imprévisible léger au cours de la dernière semaine de grossesse augmentaient les taux plasmatiques de corticostérone et l'indice HOMA-IR chez la progéniture de rat35. Des recherches antérieures sur des animaux ont montré que l'exposition maternelle au cortisol (0,48 mg/h) au début de la grossesse n'altérait pas la sensibilité à l'insuline chez la progéniture ovine mâle adulte36. De plus, Karbaschi et al. ont démontré que le régime maternel riche en graisses en tant que facteur de stress psychophysique pendant la grossesse et les périodes de lactation augmentait les taux plasmatiques de corticostérone et la sensibilité à l'insuline chez la progéniture de rats adultes37. En général, le stress maternel et l'exposition à des taux plasmatiques élevés de corticostérone dans différents modèles peuvent programmer une résistance à l'insuline et une sensibilité à l'insuline chez la progéniture, ce qui peut être attribué à des altérations de la voie de signalisation des récepteurs de l'insuline dans les tissus périphériques. Par exemple, la progéniture exposée au stress maternel a montré une diminution de l'expression du récepteur de l'insuline (INSR) et du substrat 1 du récepteur de l'insuline (IRS1)38, des niveaux de protéines AKT (formes totales et activées/phosphorylées)39, de l'expression et/ou de la translocation de Glut4 dans le muscle , le foie et les tissus adipeux40, qui étaient les mécanismes de l'absorption et de l'utilisation du glucose dépendant de l'insuline. Par conséquent, il était possible que le stress périnatal puisse altérer les indices HOMA-IR et ISI en interférant avec ces voies mentionnées.

Nos résultats ont indiqué que bien que le stress maternel puisse altérer l'homéostasie glucose-insuline à l'âge adulte, la charge en glucose pourrait améliorer la glycémie (sauf dans le groupe PS) pendant la période périnatale. En accord avec nos résultats, Blasio et al. ont rapporté que l'exposition à un excès de glucocorticoïdes maternels en début de grossesse entraînait une hyperinsulinémie et améliorait la tolérance au glucose chez les ovins mâles adultes36. En revanche, la progéniture de rats mâles adultes dont les mères ont été exposées au stress social en fin de grossesse a montré des concentrations plasmatiques inchangées de glucose ou d'insuline après un test de tolérance au glucose41. D'autre part, des études ont révélé que l'exposition à la dexaméthasone10, ainsi que l'administration de carbénoxolone comme inhibiteur de la 11 bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase placentaire de type 2 (11β-HSD2) pendant la grossesse entraînaient une hyperglycémie, une hyperinsulinémie et une altération de la tolérance au glucose chez les 6- progéniture de rat âgée de mois42. Par conséquent, il était possible que l'homéostasie glucose-insuline altérée chez la progéniture adulte de la présente étude résultait en partie de la programmation des voies de signalisation de l'insuline par un environnement maternel défavorable et des niveaux excessifs de corticostérone. L'augmentation de la sécrétion d'insuline reflète un mécanisme compensatoire de la résistance à l'insuline observée qui peut expliquer l'amélioration de la tolérance au glucose chez la progéniture43. De plus, dans le groupe PS, la tolérance au glucose était altérée, peut-être en raison d'une altération de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose.

Dans l'étude actuelle, il y avait une élévation significative des niveaux pancréatiques d'ARNm GR et de protéines de la progéniture adulte exposée au stress prénatal ou postnatal (c'est-à-dire dans les groupes PPS, PS, LS et PPPS), alors qu'aucun changement n'a été observé chez la progéniture des mères exposées au stress prénatal et postnatal (c'est-à-dire les groupes PPPLS, PLS et PPLS). À notre connaissance, il n'existe aucune étude sur les effets du stress périnatal sur l'expression des GR dans le tissu pancréatique. Cependant, des études animales ont révélé que l'administration prénatale de dexaméthasone au cours de la dernière semaine de grossesse augmentait44 ou diminuait45 l'expression de l'ARNm GR et les niveaux de protéines dans le foie, les muscles et les tissus adipeux chez la progéniture adulte. Dans une autre étude chez la progéniture de souris, l'exposition maternelle au stress de contention pendant la grossesse a augmenté l'expression du gène GR et les niveaux de protéines dans le tissu hépatique46. En revanche, Brunton et al. ont exposé les mères de rats à des rats agressifs en tant que stress psychosocial pendant la période de gestation tardive et ont signalé une réduction de l'expression de l'ARNm GR dans les tissus musculaires de leur progéniture adulte41. Les études susmentionnées ont montré que les niveaux d'expression de GR dans différents tissus périphériques étaient altérés par un environnement maternel défavorable. Il semble que l'exposition à des soins postnatals excessifs (période LS) pourrait entraîner une augmentation de l'expression de l'ARNm et des protéines GR dans les groupes PPS, PS, LS et PPPS. À cet égard, des études indiquent que le niveau d'expression de GR est affecté par le niveau de soins maternels47. D'autre part, des découvertes récentes ont suggéré l'implication des modifications épigénétiques (méthylation/déméthylation), qui ont été induites par un environnement défavorable au début de la vie dans les promoteurs spécifiques du gène GR. Ces modifications épigénétiques pourraient changer de façon permanente la programmation de l'expression des gènes GR48. Cependant, nous n'avons pas évalué la programmation épigénétique de GR dans le pancréas de la progéniture dans cette enquête.

Notre étude a également indiqué que la progéniture exposée au stress prénatal (c'est-à-dire dans les groupes PPS, PS et PPPS) avait une augmentation marquée des niveaux de protéines et d'ARNm Bip, Chop et WFS1 dans le tissu pancréatique et son ER extrait, mais aucun changement n'a été observé dans la sécrétion d'insuline et la teneur en insuline des îlots pancréatiques isolés en réponse à des concentrations basales (5,6 mM) et élevées (16,7 mM) de glucose dans ces groupes. D'autre part, la progéniture exposée au stress prénatal et postnatal (c'est-à-dire dans les groupes PPPLS, PLS, PPLS et LS) a présenté une augmentation marginale des niveaux de protéines Bip, Chop et WFS1 dans le RE extrait du pancréas et ces changements ont été accompagnés de la augmentation de la sécrétion d'insuline et de la teneur en insuline des îlots pancréatiques isolés en réponse à des concentrations basales et élevées de glucose. L'étude récente a déterminé qu'une courte exposition à la corticostérone endogène à faible dose chez des souris C57BL6 âgées de 12 semaines provoquait un stress ER via le récepteur des glucocorticoïdes et augmentait directement les niveaux de Bip, XBP1 et ATF6 aux niveaux d'ARNm et de protéines dans les cellules macrophages, alors que une exposition plus longue à une dose plus élevée n'a pas affecté la fonction des macrophages15. Une autre étude a montré que l'exposition à la prednisolone induisait une altération médiée par les GR de l'homéostasie du RE, ce qui entraînait une activation accrue des voies de signalisation UPR, une inhibition de la biosynthèse de l'insuline et une sécrétion d'insuline stimulée par le glucose dans les cellules INS-1E14. L'étude précédente a rapporté que WFS1 est une protéine intégrée à la membrane ER, qui peut être régulée positivement sous un stress ER et joue également un rôle essentiel dans l'expression et la sécrétion d'insuline. Par exemple, une étude a rapporté que l'exposition à des inducteurs de stress ER (thapsigargine et dithiothréitol) provoquait l'élévation des niveaux d'ARNm et de protéines WFS1 dans la lignée cellulaire β de souris, les cellules MIN649. Une étude récente de Damien Abreu a montré que des défauts de WFS1 in vivo et in vitro entraînaient un stress ER et réduisaient la sécrétion et le contenu d'insuline en réponse au glucose, et déclenchaient l'axe Chop-Trib3 chez des souris WFS1-knockout50. la plupart des études sur les marqueurs de stress ER ont été réalisées sur des lignées cellulaires humaines et animales et des études sur le gène WFS1 ont également été réalisées principalement sur des modèles animaux assommés. Dans notre étude, pour la première fois, la fonction de WFS1 et UPR chez la progéniture a été examinée spécifiquement dans le RE extrait du pancréas. Nos résultats ont montré que l'exposition au stress maternel peut entraîner une altération du niveau d'expression de WFS1 et de sa fonction de régulateur de l'activité des canaux calciques du RE chez la progéniture, ce qui pourrait être la cause d'une altération de la sécrétion d'insuline et de la teneur en insuline plus tard dans la vie. Conformément à ces découvertes, Kakiuch a rapporté que WFS1 forme un complexe avec la protéine 94 régulée par le glucose chaperon ER (GRP94) dans les cellules neuronales. Par conséquent, la régulation à la baisse de GRP94 peut augmenter la quantité de WFS1 sans GRP94, conduisant à l'amélioration de la fonction WFS151. Les études chez l'homme et les modèles animaux ont montré que l'exposition maternelle aux glucocorticoïdes synthétiques pendant la grossesse pouvait entraîner des altérations épigénétiques de l'ADN de la progéniture, entraînant des changements de programmation et des effets durables sur l'expression de certains gènes52. Ainsi, dans la présente étude, il est possible que le stress périnatal ait provoqué des changements épigénétiques dans la voie de signalisation UPR dans les îlots pancréatiques de la progéniture, ce qui nécessite une enquête plus approfondie. Cependant, dans l'étude actuelle, pour la première fois, l'effet de l'exposition périnatale au stress a été évalué sur la méthylation des îlots CpG dans les régions promotrices du gène WFS1. Les résultats ont montré que le stress périnatal n'affectait pas le niveau de méthylation de l'ADN du gène WFS1 dans différents groupes d'étude. Il existe maintenant de nombreuses preuves qu'une partie des effets des expériences indésirables au cours de la période critique de la vie altère l'expression du gène de la corticostérone47. Ainsi, il semble que dans les groupes PPS, PS et PPPS, les niveaux élevés de corticostérone plasmatique et l'expression pancréatique de l'ARNm et de la protéine de GR pourraient contribuer à l'altération médiée par GR de l'homéostasie ER, de sorte que le complexe entre WFS1 et le chaperon ER probablement est devenu plus fort et WFS1 est resté dans le RE pour maintenir ou restaurer l'homéostasie du RE, ce qui a entraîné des perturbations du métabolisme du glucose dans ces groupes stressés. L'analyse histologique au niveau tissulaire a révélé que WFS1 était exprimé non seulement dans le RE mais également dans les granules sécrétoires pour réguler l'acidification et la maturation de la protéine insuline dans les cellules β pancréatiques de souris53.

Dans cette étude, les mères ont été inévitablement privées d'eau et de nourriture lors de l'exposition au stress (pendant 60 min). Il convient de noter que la privation d'eau et de nourriture est également considérée comme un facteur de stress et dans de nombreuses études qui utilisent le paradigme du stress variable, elle est considérée comme l'un des facteurs de stress54,55. Comme mentionné ci-dessus, la privation d'eau et de nourriture est un sujet inévitable dans notre étude. Cependant, considérant que les animaux ont été exposés à un stress pendant la phase lumineuse, dans laquelle les animaux ne sont pas actifs en termes d'alimentation56, et considérant également que ce type de stress a un aspect psychologique, comme d'autres types de stress utilisés dans cette étude, l'eau et la privation de nourriture peut ne pas avoir d'effet négatif profond sur les résultats. De plus, selon des études antérieures, dès le sevrage, les descendants mâles étaient hébergés en groupes homosexuels de trois animaux par cage jusqu'à la fin de l'expérimentation57, ainsi un état d'adaptation s'est établi entre les rats et avec un suivi du comportement des animaux, il n'y avait pas d'état de dominance chez les rats pour affecter les résultats de l'étude également, l'apport alimentaire a été mesuré en calculant la différence entre la quantité fixe de nourriture et la quantité restante après 24 h. cette quantité a ensuite été divisée par 3 et a été considérée comme un apport alimentaire pour chaque animal car il n'y avait pas de différence significative entre le poids corporel des animaux, donc l'effet de la compétition alimentaire entre les animaux sur les changements métaboliques peut être faible. Sur la base des résultats de la présente étude, il semble que l'augmentation probable des soins maternels pendant l'allaitement pourrait réduire les effets du stress maternel sur la progéniture58,59 par conséquent, les changements liés au stress dans les systèmes métaboliques de la progéniture ont été principalement observés pendant la pré-grossesse et les périodes de grossesse. Ces résultats ont montré l'effet des soins maternels sur le niveau d'expression des gènes dans les systèmes métaboliques et neuroendocriniens de la progéniture, qui nécessite une étude plus approfondie9,60,61. Les données de la présente étude fournissent de nouvelles informations sur les effets de WFS1 sur l'homéostasie glucose-insuline, en particulier dans le contexte de stress pendant les périodes critiques de développement, par conséquent, ces résultats fournissent une motivation pour d'autres études de recherche et également des approches thérapeutiques ciblant WFS1 comme traitement pour troubles métaboliques liés au stress plus tard dans la vie.

Les résultats de l'enquête actuelle ont montré que le stress maternel prénatal affectait le métabolisme du glucose chez la progéniture de rats mâles adultes par l'induction d'un stress ER et l'expression accrue de la GR pancréatique, ainsi que l'expression accrue de la protéine ER WFS1 extraite du pancréas. Ce qui, à son tour, a conduit à une altération de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose et de la teneur en insuline. Ces altérations semblent être des réponses compensatoires pour préserver l'homéostasie du RE.

Sur la base des résultats de cette étude, les suggestions suivantes sont faites : étudier les modifications épigénétiques du récepteur des glucocorticoïdes dans le tissu pancréatique, évaluer le niveau de Ca2+ intracellulaire dans le tissu pancréatique, déterminer les niveaux de facteurs apoptotiques régulés par les voies de signalisation UPR dans le tissu pancréatique. par rapport à la mort des cellules bêta pancréatiques.

Des rats Wistar mâles et femelles (âgés de 10 à 12 semaines, 200 à 250 g) ont été maintenus dans une pièce à température contrôlée (22 ± 2 °C) avec un cycle de lumière de 12 h 12 : obscurité et leur nourriture (granulés standard, Pars Company, Téhéran, Iran) contenait 2 g % d'huile de soja, qui fournissait 4,75 % de Kcal sous forme de graisse ; 17,5 g% de protéines, qui ont fourni 18,48% de Kcal ; 72,72 g% de glucides, qui ont fourni 76,77% de Kcal et de l'eau ont été fournis à volonté (il est à noter que les groupes expérimentaux ont été privés de nourriture et d'eau pendant les jours de test). L'accouplement a eu lieu pendant la nuit avec deux femelles et un mâle dans une cage, la grossesse a été confirmée sur la base de la présence de sperme dans le frottis vaginal le lendemain matin et considérée comme le jour de gestation 0 (GD0). Les méthodes de la présente étude ont été rapportées conformément aux directives ARRIVE62. Toutes les procédures expérimentales ont été réalisées conformément à la directive publiée précédemment pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire (publication NIH n ° 85-23, révisée en 1996) et approuvées par le comité d'éthique du centre de recherche en physiologie, Université des sciences médicales de Tabriz, Tabriz , Iran (IR.TBZMED.REC.1397.336) et Comité d'éthique de l'Université des sciences médicales Shahid Beheshti, Téhéran, Iran (IR.SBMU.MSP.REC.1400.300).

Les rats mères ont été affectés aux groupes expérimentaux composés de sept groupes de stress et d'un groupe témoin. Les mères ont été exposées à un stress variable pendant 21 jours consécutifs avant l'accouplement (pendant la période pré-grossesse), ou/et pendant les périodes de gestation et de lactation. Après l'accouchement, les chiots de chaque groupe ont été gardés avec leurs mères. Le tableau 1 montre la taille de la portée, les pourcentages de chiots mâles par portée et la mortalité dans chaque groupe. Toutes les expériences ont été réalisées au jour postnatal (PND) 64 (28 rats/groupe). La figure 9 décrit la conception expérimentale de cette étude.

Procédures expérimentales au cours de l'expérience.

Après la première et la dernière exposition au stress, des échantillons de sang des mères et des descendants (PND-1 et PND-21) ont été prélevés à l'aide de la méthode de ponction rétro-orbitaire pour mesurer les taux plasmatiques de corticostérone. Ils ont été sevrés le PND-23, puis les ratons mâles de chaque portée (il existe des différences entre les sexes dans l'apparition de troubles métaboliques par rapport aux femelles, et les mâles sont plus sensibles aux perturbations métaboliques induites par les défis environnementaux63, donc cette étude a examiné la progéniture de rats mâles pour indiquer les perturbations métaboliques dues au stress maternel) ont été répartis au hasard en huit groupes selon le stress maternel comme suit : groupe CTRL ; la progéniture de mères témoins qui n'a été exposée à aucun stress, groupe PPPLS ; la progéniture de mères qui ont été exposées au stress pendant les périodes de pré-grossesse, de grossesse et d'allaitement, groupe PPS ; la progéniture de mères qui ont été exposées au stress pendant la période pré-grossesse, groupe PS ; la progéniture de mères qui ont été exposées au stress pendant la période de grossesse, groupe LS ; les descendants de mères exposées au stress pendant la période de lactation, groupe PPPS ; la progéniture de mères qui ont été exposées au stress pendant les périodes de pré-grossesse et de grossesse, groupe PLS ; la progéniture de mères qui ont été exposées au stress pendant les périodes de grossesse et de lactation, groupe PPLS ; la progéniture de mères qui ont été exposées au stress pendant les périodes de pré-grossesse et de lactation. Dès le sevrage, les mâles ont été logés séparément (trois par cage) et ont eu libre accès à une alimentation normale jusqu'au jour de l'expérimentation. Au jeune âge adulte (PND-64), chez les descendants de tous les groupes d'étude, après une nuit de jeûne, des échantillons de sang ont été prélevés pour mesurer les taux plasmatiques de glucose et d'insuline ainsi que les indices HOMA-IR et Matsuda, puis test oral de tolérance au glucose (OGTT) était joué. Enfin, les animaux ont été décapités pour retirer leur pancréas afin d'isoler les îlots et d'évaluer la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose ainsi que la teneur en insuline, les niveaux d'ARNm et de protéines WFS1, Bip, Chop et GR et la méthylation de l'ADN du gène WFS1 ainsi que WFS1. , Bip et Chop niveaux de protéines du réticulum endoplasmique rugueux.

Les mères des différents groupes de stress ont été soumises à des stress variables pendant des périodes spécifiques selon leur groupement. Le paradigme du stress variable a été utilisé pour prévenir l'accoutumance possible à un (même) facteur de stress homotypique répété. Les facteurs de stress ont été appliqués pendant le cycle de lumière à différents moments de la journée (à 8h-10h ou 14h-16h). Tous les facteurs de stress utilisés sont connus pour induire des réponses endocriniennes chez les rats mâles. De plus, parce que la durée d'exposition au stress dans cette étude était longue (3 semaines avant la grossesse, 3 semaines de grossesse et 3 semaines de lactation), nous avons donc appliqué un stress psychologique avec différentes intensités que le barrage peut tolérer et ne s'adapte pas non plus. à elle. Les facteurs de stress étaient les suivants : (1) cylindre en plexiglas transparent (9,5 × 20 cm, 60 min) ; (2) dispositif de retenue en treillis métallique (4 × 8 cm, 60 min) ; (3) decapiCone Restrainer (petit sac en plastique avec un trou à l'extrémité dans lequel seule la tête du rat peut passer, 60 minutes); (4) stress social (déplacer les animaux dans une nouvelle cage avec des animaux inconnus, 60 min ); (5) stress de nage (réservoir transparent, 18 × 40 cm, contenant 12 cm d'eau 23 ± 2 °C, 15 min) ; (6) agitation (haute vitesse, 20 min); (7) queue de pincement (1/3 terminal de queue, 10 min); (8) lumière vive (trois fois, lampe de 100 W, 10 min)54,64,65.

Des échantillons de sang des mères ont été prélevés après la première et la dernière exposition au stress ainsi que la progéniture adulte de chaque groupe à PND64 en utilisant la méthode de ponction rétro-orbitaire. La progéniture a été décapitée à PND1 et le sang de leur tronc a été prélevé. Dans tous les prélèvements sanguins, le sang a été prélevé après anesthésie à l'isoflurane (6,5 ml/l/kg d'isoflurane/volume du dessiccateur/poids corporel du rat) (Baxter, États-Unis)66 après une nuit de jeûne. Les échantillons de sang ont été prélevés dans des microtubes héparinés (5000 UI/mL, Caspian Tamin, Rasht, Iran, 10 µL/mL) et centrifugés à 664 × g à 4 °C pendant 10 min. Ensuite, le plasma a été stocké à –80 °C jusqu'à la mesure de la corticostérone. Les taux plasmatiques de corticostérone ont été mesurés à l'aide du kit ELISA de corticostérone de rat (ZellBio GmbH, Ulm, Allemagne). (Détection minimale : 0,9 nmol/l). Les coefficients de variation (CV) intra-essai étaient de 6,4 %.

Après une nuit de jeûne à PND64, un bolus de solution de glucose (% 20 dans de l'eau distillée, 2 g / kg de poids corporel) (Merck, Allemagne) a été administré à des rats adultes par gavage oral et des échantillons de sang ont été prélevés à 30, 60 et 120 min après la charge de glucose afin d'évaluer les concentrations plasmatiques de glucose et d'insuline67. Les taux plasmatiques de glucose et d'insuline ont été déterminés en utilisant respectivement la méthode de la glucose oxydase (Pars Azmoon Co., Téhéran, Iran) et la méthode de dosage immuno-enzymatique (kit ELISA d'insuline de rat; ZellBio GmbH, Ulm, Allemagne). (Détection minimale : 1 mg/dl et 0,1 mUI/L respectivement). Les coefficients de variation (CV) intra-essai étaient respectivement de 2,1 % et 5,1 %.

La résistance à l'insuline a été évaluée à jeun en calculant l'évaluation du modèle d'homéostasie selon la formule suivante :

HOMA-IR = Glycémie à jeun (mmol/l) * Insuline à jeun (µU/ml)/22,5

La sensibilité à l'insuline a été calculée à l'aide de tous les points temporels GTT dans la formule suivante :

ISI (Matsuda) = 10 000 /√ [(Gfasting × Ifasting) × (moyenne GOGTT × moyenne IOGTT)]

Où Gfasting est la glycémie à jeun exprimée en mg/dl, Ifasting est l'insuline plasmatique à jeun exprimée en μU/ml, la moyenne GOGTT est la concentration moyenne de glucose plasmatique après la charge de glucose et la moyenne IOGTT est la concentration moyenne d'insuline après la charge de glucose68.

L'isolement des îlots a été réalisé par la technique de la collagénase de Lacy et Kostianovsky (1967) 69 avec une légère modification 70 (veuillez consulter les détails dans la méthode supplémentaire).

La sécrétion d'insuline stimulée par le glucose et la teneur en insuline ont été évaluées à des concentrations de glucose de 5,6 et 16,7 mM70 (veuillez consulter les détails dans la méthode supplémentaire).

Des vésicules rugueuses dérivées de RER de cellules pancréatiques de rat ont été extraites par la méthode légèrement modifiée71 décrite par Kan et al. (1992). Brièvement, les rats de chaque groupe (8 rats/groupe) ont été anesthésiés à l'isoflurane et décapités. Ensuite, leurs pancréas ont été prélevés et homogénéisés dans 30 ml d'une solution de saccharose glacée (0, 25 M) à 630, 8 × g à l'aide d'un homogénéisateur électrique Potter (Potter – Elvehjem Homogenizer, Iran). L'homogénat a ensuite été filtré à travers un filtre chirurgical en tissu de coton. En ajoutant une solution glacée de saccharose (0,25 M), l'homogénat a atteint un volume de 60 ml et il a été centrifugé à 1881,33 × g pendant 13 min. Ensuite, le surnageant a été centrifugé à 4957,87 × g pendant 14 min et à 7923,73 × g pendant 67 min, à 4 ° C (Beckman modèle J-21B, USA). Le culot a été dissous dans 9 ml de saccharose glacé (2 M) et transféré dans un homogénéisateur en verre pour être homogénéisé manuellement 20 à 25 fois. Par la suite, la suspension obtenue a été centrifugée à 12 129,07 × g pendant 67 min dans des conditions de gradient de saccharose (y compris une solution de saccharose 1 M et 2 M) et le culot résultant a été dissous dans 20 ml de saccharose imidazole pyrophosphate (0,25 mM de saccharose, 3 mM d'imidazole, Pyrophosphate de Na 0,5 mM). Ensuite, il a été centrifugé à 8941,87 × g pendant 47 min et répété trois fois. Enfin, le culot résultant (vésicules RER) a été dissous dans 1 ml d'imidazole de saccharose (0,25 mM de saccharose, 3 mM d'imidazole) à une concentration finale de 7 mg/ml et stocké dans des aliquotes de 10 µl, pH 7,4, à - 80 °C jusqu'à utilisé.

Les niveaux de protéines ont été analysés par Western blot (veuillez consulter les détails dans la méthode supplémentaire). Dans cette étude, les anticorps primaires suivants ont été utilisés ; WFS1#26110 ; Laboratoire de St John, Bip # 21685; Abcam, Chop #11419; Abcam, GR #223138; Abcam, β-actine #8226; Abcam, Calnexin #22595; Abcam.

Afin de déterminer les niveaux d'ARNm de Bip, Chop, WFS1 et GR dans le tissu pancréatique, la méthode PCR quantitative en temps réel (QRT-PCR) a été utilisée. Les séquences d'amorces sont présentées dans le tableau 2 (veuillez consulter les détails dans la méthode supplémentaire).

La méthode PCR spécifique à la méthylation (MSP) a été réalisée pour évaluer les différences de méthylation au niveau de sites CpG spécifiques du gène WFS1 sur la base du traitement au bisulfite de l'ADN72.

L'ADN génomique du tissu pancréatique a été extrait à l'aide de la méthode au phénol-chloroforme. En bref, 300 μl de tampon de lyse (contenant : saccharose, 0,32 M ; Tris, 10 mM ; MgCl2, 5 mM ; et SDS, 1 %) ont été ajoutés au tissu et incubés à 40 °C pendant 20 min, puis 300 μl de une solution de phénol et du chloroforme ont été ajoutés. Après centrifugation à 1770,67 × g pendant 5 min, le surnageant a été transféré dans un tube propre contenant de l'acétate de sodium 0,3 M et de l'alcool absolu (Merck, Allemagne). Ensuite, la solution d'ADN a été incubée à - 20 ° C pendant 2 h. Après une autre étape de centrifugation (30 min à 2877,3 × g) et l'ajout de 100 μL d'EtOH à 70 %, le tube d'ADN a été séché à l'air et remis en suspension dans 30 μL de ddH2O. La concentration et la pureté de l'ADN ont été déterminées à l'aide d'un spectrophotomètre Nano drop (Thermo Fisher Scientific, USA). L'ADN a été modifié par du bisulfite en utilisant le kit EpiTect Bisulfite Conversion (QIAGEN), selon le protocole du fabricant. En bref, 500 ng d'ADN (500 ng/ml) ont été mélangés avec 85 µL de mélange de bisulfite, 35 µL de tampon de protection d'ADN et ajustés à un volume de 140 µL avec de l'eau sans nucléase. Les conditions de cyclage suivantes ont été utilisées : 95 °C pendant 5 min, 60 °C pendant 25 s, 95 °C pendant 5 min, 60 °C pendant 85 min, 95 °C pendant 5 min et 60 °C pendant 175 min. Ensuite, l'ADN modifié a été lavé à plusieurs reprises avec des tampons (BW, BD, BL et EB) puis centrifugé à 2656 × g pendant 1 min, enfin stocké à - 20 ° C.

Des ensembles méthylés (M) et non méthylés (U) de paires d'amorces pour MSP ont été conçus à l'aide du logiciel Meth Primer, les séquences d'amorces sont répertoriées dans le tableau 3. Les conditions d'amplification étaient de 95 ° C pendant 5 min (dénaturation initiale) suivi de 40 cycles de 95 °C pendant 30 s (dénaturation), 58 °C pendant 30 s (hybridation), 72 °C pendant 30 s (extension) ; et 7 min comme extension finale à 72 °C. Toutes les réactions de PCR ont été réalisées à l'aide d'un cycleur thermique BIOER 9500 (Hangzhou Bioer Technology Co., Ltd., Binjiang, Chine). Les produits de PCR ont été résolus par électrophorèse sur des gels d'agarose à 2 %. Afin de déterminer le degré de méthylation du gène WFS1, le logiciel Image J a été utilisé et les intensités des bandes ont été évaluées.

Les données ont été présentées sous forme de moyenne ± erreur standard de la moyenne (SEM). Une analyse de variance à une voie (ANOVA) (en considérant le stress comme un facteur indépendant) et une ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles (en considérant le temps comme un facteur répété et le stress comme un facteur indépendant) ont été effectuées selon le cas et suivies d'un post de Tukey test ponctuel à l'aide du progiciel GraphPad Prism (version 6). Une valeur P inférieure à 0,05 a été considérée comme le niveau de signification.

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Les résultats décrits dans cet article faisaient partie d'une thèse de doctorat et ont été soutenus par une subvention du centre de recherche appliquée sur les médicaments de l'Université des sciences médicales de Tabriz (subvention n° 60218) et une subvention du Département de recherche de l'École de médecine de l'Université Shahid Beheshti de Sciences médicales (subvention n° 27310).

Département de physiologie, Faculté de médecine, Université des sciences médicales de Tabriz, PO Box: 5166614756, Tabriz, Iran

Mina Salimi et Rana Keyhanmanesh

Département de physiologie, École de médecine, Université des sciences médicales Shahid Beheshti, PO Box: 19615-1178, Téhéran, Iran

Farzaneh Eskandari, Fateme Binayi, Afsaneh Eliassi & Homeira Zardooz

Centre de recherche en neurophysiologie, Université des sciences médicales Shahid Beheshti, Téhéran, Iran

Afsaneh Eliassi & Homeira Zardooz

Centre de recherche en biologie cellulaire et moléculaire, Université des sciences médicales Shahid Beheshti, Téhéran, Iran

Hossein Ghanbarian & Mohamad Eftekhary

Centre de recherche endocrinienne cellulaire et moléculaire, Institut de recherche en sciences endocriniennes, Université des sciences médicales Shahid Beheshti, Téhéran, Iran

Mehdi Hedayati

Centre de recherche en électrophysiologie, Institut des neurosciences, Université des sciences médicales de Téhéran, Téhéran, Iran

Javad Fahanik-babaei

Centre de recherche appliquée sur les médicaments, Université des sciences médicales de Tabriz, Tabriz, Iran

Rana Keyhanmanesh

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MS : Enquête, Rédaction—ébauche originale, Validation, Analyse formelle, Méthodologie, Conservation des données, Rédaction—Révision et édition ; FE et FB : Enquête ; AE, HG, MH, JFB et ME : Méthodologie, validation ; RK : Supervision, Ressources, Rédaction-Revue & Édition, Administration de projet, Acquisition de financement ; HZ : Conceptualisation, Méthodologie, Ressources, Curation des données, Validation, Rédaction—Revue et édition, Administration du projet, Supervision, Acquisition de financement.

Correspondance à Rana Keyhanmanesh ou Homeira Zardooz.

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Salimi, M., Eskandari, F., Binayi, F. et al. Le stress maternel induit un stress du réticulum endoplasmique et une altération de la sécrétion d'insuline des îlots pancréatiques via la régulation à la hausse des récepteurs des glucocorticoïdes chez la progéniture de rats mâles adultes. Sci Rep 12, 12552 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-16621-5

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Reçu : 26 février 2022

Accepté : 12 juillet 2022

Publié: 22 juillet 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-16621-5

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