Les chiens vieillissants donnent un aperçu de la longévité humaine

Hannah a rejoint Drug Discovery News en tant que rédactrice adjointe en 2022. Elle a obtenu son doctorat en neurosciences de l'Université de Washington en 2017 et a terminé la bourse Dalla Lana en journalisme mondial en 2020.

Lorsqu'il a commencé ses études supérieures au Massachusetts Institute of Technology (MIT), Matt Kaeberlein prévoyait d'étudier la biologie structurale. Au cours de son premier semestre, cependant, il est allé à une conférence du biologiste du MIT Leonard Guarente, ce qui a suscité son intérêt pour la biologie du vieillissement. Kaeberlein est accro depuis.

Aujourd'hui, Kaeberlein est biogérontologue à l'Université de Washington. En 2014, Kaeberlein, Daniel Promislow, un autre chercheur sur le vieillissement à l'Université de Washington, et Kate Creevy, vétérinaire interne à la Texas A&M University, ont fondé le Dog Aging Project. Jusqu'à présent, les chercheurs ont recruté plus de 44 000 chiens et commencé à recueillir des données sur le mode de vie, la durée de vie et les maladies liées à l'âge, y compris celles liées à la santé cardiaque et cérébrale. Alors qu'une grande partie du projet est observationnelle, Kaeberlein étudie également si un médicament appelé rapamycine peut prolonger la durée de vie des chiens âgés en bonne santé. L'équipe espère que le Dog Aging Project fournira des informations importantes sur les processus de vieillissement partagés par les chiens et les humains, tout en aidant les animaux de compagnie à vivre leur vie la plus saine et la plus heureuse.

Pendant mes études supérieures, j'ai étudié le vieillissement en levure. La levure est une cellule unique - c'est l'un des organismes les plus simples que nous étudions. Puis, en tant que chercheur postdoctoral, j'ai commencé à travailler sur le nématode Caenorhabditis elegans, qui est un simple modèle animal invertébré. Plus tard, j'ai également commencé à travailler avec des souris, gravissant les échelons de l'évolution.

Toutes mes études sur le vieillissement portaient sur des organismes de laboratoire. Il y a beaucoup d'avantages à faire des études en laboratoire; nous pouvons tout contrôler très précisément et minimiser les variations. Cependant, nous ne savons pas toujours si ce que nous étudions en laboratoire va se traduire dans le monde réel.

En 2013, Promislow et moi avons commencé à diriger un cours d'été au Woods Hole Laboratory sur la biologie du vieillissement. Il avait déjà commencé à penser aux chiens comme modèles pour comprendre la biologie du vieillissement. L'idée m'a vraiment séduit. J'ai toujours été une personne de chien. Les chiens vieillissent plus rapidement que les humains ; cela présente une opportunité de vraiment comprendre la biologie du vieillissement dans un délai raisonnable. Contrairement aux animaux de laboratoire, les chiens de compagnie partagent tous les aspects de notre environnement, à l'exception de l'alimentation. Il m'est venu à l'esprit que nous pourrions également améliorer la qualité et la durée de vie des chiens de compagnie. Une fois que j'ai eu cette prise de conscience, j'ai senti que je devais le faire.

Pour moi, il y a une valeur intrinsèque à augmenter la longévité en bonne santé chez les chiens, indépendamment de ce que nous allons éventuellement apprendre sur le vieillissement humain. Cependant, il existe de nombreux parallèles entre le vieillissement chez les chiens et le vieillissement chez les humains. Je crois qu'une grande partie de ce que nous apprenons sur les médicaments et les facteurs environnementaux qui influencent le vieillissement chez les chiens se traduira pour les humains et influencera la longévité humaine.

Quelques éléments modulent constamment la biologie du vieillissement. La restriction calorique est l'une des meilleures, mais la rapamycine est la petite molécule la plus efficace et la plus reproductible pour augmenter la durée de vie et la santé des animaux de laboratoire. Il n'est pas raisonnable d'essayer un essai de restriction calorique de 30 % chez les chiens de compagnie, et les risques associés à la restriction calorique sont probablement plus importants que les risques associés à la rapamycine.

D'après des études sur des souris, nous savions que nous pouvions commencer le traitement à la rapamycine à l'âge moyen et en retirer la plupart des avantages, ce qui est important pour un essai clinique translationnel. Si nous avons commencé à traiter des souris avec de la rapamycine à l'âge moyen, nous avons constaté une amélioration fonctionnelle en quelques mois. En regardant un échocardiogramme, la réponse du système immunitaire à un vaccin ou une inflammation de la bouche, nous avons constaté des améliorations sur une période d'environ six à douze semaines.

Nous avons eu la chance que le Comparative Oncology Trials Consortium (COTC) ait déjà commencé un essai clinique avec la rapamycine pour l'ostéosarcome, nous savions donc déjà quelque chose sur le dosage, la sécurité et les effets secondaires chez les chiens avant de commencer. À certains égards, cet essai ressemble à un essai clinique pédiatrique; beaucoup de gens ressentent pour leurs chiens la même chose qu'ils ressentent pour leurs enfants, nous devons donc absolument nous assurer que nous avons une bonne idée des risques et nous assurer qu'il y a une faible probabilité de dommages importants.

La rapamycine a une histoire vraiment intéressante. Il est produit par une bactérie appelée Streptomyces hygroscopicus qui a été trouvée dans le sol de l'île de Pâques, également appelée Rapa Nui. C'est de là qu'il tire son nom.

Il a été initialement étudié pour ses effets antifongiques et anticancéreux, car lorsque les chercheurs ont mis de la rapamycine sur des cellules de levure ou des cellules de mammifères en culture, il s'agissait d'un puissant antiprolifératif. En d'autres termes, il arrête le cycle cellulaire. Les chercheurs ont ensuite voulu comprendre sa biochimie et ont découvert qu'elle inhibait une protéine appelée mTOR. La protéine porte en fait le nom du médicament : mTOR signifie cible mécaniste de la rapamycine.

C'était il y a 25 ou 30 ans. Au cours des deux décennies qui ont suivi, nous avons appris que mTOR est un régulateur central de la croissance, du développement et de la reproduction. Pour autant que nous sachions, c'est dans chaque cellule eucaryote. Chez toutes ces espèces, il joue le même rôle de détection de l'environnement et d'aide à la cellule ou à l'organisme pour décider si l'environnement est approprié pour commencer à croître et à se reproduire ou s'il doit arrêter la croissance et devenir résistant au stress. La rapamycine refuse mTOR en indiquant que l'environnement est un environnement médiocre pour la reproduction.

La façon dont cela affecte le vieillissement varie selon les différents modèles animaux. Même chez les mammifères, différents processus en aval pourraient être les plus importants dans différents tissus et organes. Chez les mammifères, bon nombre des avantages pour la santé de la rapamycine proviennent probablement de sa capacité à rétablir l'homéostasie immunitaire chez un animal âgé. Nous parlons souvent de la façon dont la fonction immunitaire décline avec l'âge, mais ce n'est vraiment que la moitié de l'histoire. Le système immunitaire perd la capacité de répondre de manière appropriée aux agents pathogènes externes, comme les virus et les bactéries, mais en même temps, il y a une augmentation de l'activité immunitaire envers soi-même.

L'activité auto-immune est l'une des caractéristiques les plus constantes du vieillissement chez chaque personne. Il s'avère que la rapamycine est assez efficace pour éliminer cette inflammation stérile. Je suppose que la suppression de cette inflammation stérile permet au système immunitaire de restaurer l'homéostasie.

Notre première étude était un essai de dix semaines, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, pour tester la sécurité. Les chiens ont été traités avec deux doses différentes de rapamycine. Nous avons également mesuré la fonction cardiaque, en utilisant les trois mêmes paramètres échocardiographiques qui s'étaient améliorés chez les souris traitées à la rapamycine.

Dans les échocardiogrammes, nous avons constaté des améliorations statistiquement significatives de deux des trois paramètres chez les chiens traités à la rapamycine. Le grand résultat de cette étude est que nous n'avons trouvé aucune preuve d'effets secondaires chez les chiens traités avec le médicament. De plus, les propriétaires ont signalé une augmentation de l'activité chez les chiens qui avaient reçu de la rapamycine.

Le deuxième essai clinique a eu lieu à la Texas A&M University et a duré six mois. Nous avons utilisé la moitié de la dose inférieure utilisée dans le premier essai. Dans le deuxième essai, nous n'avons constaté aucun changement dans les échocardiogrammes. Un propriétaire a encore signalé une augmentation de l'activité des chiens. Encore une fois, nous n'avons vu aucune preuve d'effets secondaires importants.

Nous travaillons sur le troisième essai clinique, qui est le plus important. C'est ce qu'on appelle le test de la rapamycine chez les chiens vieillissants, ou TRIAD. Il s'agit d'une étude de 580 chiens. La moitié recevra le placebo ; la moitié recevra de la rapamycine pendant un an, et nous ferons un suivi pendant deux ans après. Le critère d'évaluation principal de ce troisième essai clinique est la durée de vie. La durée de l'essai, le nombre de chiens, ainsi que la taille et le poids des chiens nous donneront la puissance statistique nécessaire pour détecter un changement de 9 % de la durée de vie.

Nous venions de commencer cet essai lorsque la pandémie a frappé et que toutes les cliniques vétérinaires ont fermé sauf en cas d'urgence. Mais maintenant, nous sommes de nouveau opérationnels. J'espère vraiment que d'ici la fin de cette année civile, nous aurons tous les 580 chiens randomisés dans l'essai. Dans un an, nous terminerons la période de traitement; puis dans deux ans, nous dévoilerons et découvrirons toutes les réponses.

Hannah a rejoint Drug Discovery News en tant que rédactrice adjointe en 2022. Elle a obtenu son doctorat en neurosciences de l'Université de Washington en 2017 et a terminé la bourse Dalla Lana en journalisme mondial en 2020.

Numéro de mai 2023